Последний фрагмент.
10 Резюме
Эта книга описывает результаты систематических клинических экспериментальных исследований gрофилtq действия препаратов инсулина. Использование измененной техники зажима глюкозы позволяет оценивать фармакодинамику свойств препаратов инсулина при определенных и восстанавливаемых условиях по здоровым предметам, которая не была возможна с прежними подходами. Изучения проводились посредством Biostator который на основе непрерывного измерения глюкозы крови и прямого алгоритма отрицательный обратной связи вычислял количество глюкозы, которую нужно ввести внутривенно для поддержания глюкозы крови на определенном уровне прежде и после подкожного введения инсулина. Количество глюкозы, требуемой, для поддержания глюкозы постоянной составляет меру биологического эффекта подкожно введенного инсулина. Представление зарегистрированного вливания глюкозы (GIR) через какое-то время, после подкожного введения инсулина, описывает профиль действия препарата инсулина. Чтобы определять параметры, позволяя более адекватному описанию профиля и для их статистического анализа к зарегистрированному профилю была приспособлена функция. Общее использование этого метода зажима глюкозы, исползуемого для сравнения результатов различных исследований профилей действия препаратов инсулина, который если только был возможен в прошлом, только в ограниченной степени. Был исследован ряд вопросов, используя этот метод. Целью их было: описывать профили действия различных препаратов инсулина и его аналогов; получить информацию о факторах влияния на действие инсулина; определять метаболическую деятельность инсулина с другим способом введения; и изучать степень постпрандиальной гипергликемии у пациентов с типом 1 диабета при управляемых условиях. Результаты этих исследований имеют значительная важность для практической инсулинотерапии. Профили действия трех обычно используемых препаратов (коротко-действующий инсулин, NPH инсулин, 25/75 premixed инсулин) были исследованы в сравнительном изучении. Подкожное введение 0.3 U/кг коротко-действующего инсулина закончилось профилем, характеризющимся началом через 15-30 минут после введения, максимальная деятельность от 2 до 3 ч и продолжительность действия до 10 ч. Профиль действия коротко-действующего инсулина сильно зависит от дозы. Введение той же самой дозы NPH инсулина вызвало максимальное действие инсулина после 4 ч. Впоследствии, действие снизилось медленно и устойчиво и возвратилось к основанию после 18-20 ч. Изученная смесь коротко-действующего инсулина и NPH инсулина вызвала профиль, расположенный между таковыми двух чистых препаратов, отражая соотношения смеси. В течение первых часов после введения более высокая деятельность было зарегистрирована, с максимальной активностью после 3 ч. После 7 ч, курс профиля действия, передавался таковому NPH инсулина. Профиль действия смеси инсулина не показывал, как можно было ожидать бифазность (то есть, два пика в метаболическом действии, первый вызванный пропорцией коротко-действующего инсулина и второй пропорцией NPH инсулина), форма была однопиковая. Свойства доступных в настоящее время препаратов инсулина - не идеальны для заместительной инсулинотерапия. Препараты инсулина, которые поглощены более быстро или медленноиз подкожного депо инсулина (таким образом имеющие короткую или более длинную продолжительность действия), могут быть получены, изменением первичной структуры инсулина, то есть, изменяя аминокислоты некоторых участков. Такие изменения в фармакокинетике и фармакодинамике следуют из факта, что эти аналоги инсулина связываются менее или более в медленно поглощаемые гексамеры в течении процесса самоассоциации. Даже в аналогах инсулина с быстрым началом действия, молекулы инсулина связываются в гексамеры, но силы сцепления слабее в сравнении с человеческим инсулином. Подкожное введение быстро-действующих аналогов инсулина (инсулин lispro и инсулин aspart) вызвало более сильную метаболическую деятельность в первый 1-2 ч после введения в сравнении с коротко-действующим инсулином. Не только максимальная деятельность была достигнута более быстро, последующие параметры возвращения к основанию были также более быстры чем с короткодействующим инсулином.
Чтобы обеспечить базальную потребность инсулина, доступные длинно-действующие препараты инсулина – не идеальны, из-за их профиля действия. Чтобы задержать эффект инсулина был развит новый подход, который больше не основан на замедлении поглощения, но на сцеплении жирной кислоты к молекуле инсулина чтобы гарантировать закрепление к участку альбумина. Как следствие, молекулы инсулина медленно отсоединяются/открепляются от связи с альбумином, что приводит к отсроченной метаболической деятельности. Подкожное введение трех различных дозировок этого длинно-действующего аналога инсулина вело к линейному, пропорциональному и дозозависимому увеличению связей с альбумином, но не было соответствующего дозозависимого различия в метаболическом эффекте сравненительно с NPH инсулином, профиль действия времени этого аналога инсулина не показывал явный пик через несколько часов после введения
Концентрация подкожно введенного инсулина - другой фактор, влияющий на скорость поглощения и действие инсулина. С другой стороны, введение доступных коротко-действующих инсулинов (U-40 или U-100) не кончался существенными фармакодинамическими различиями.
Все факторы, имеющие влияние на поглощение инсулина и действие инсулина имели внутрииндивидуальнуюl изменчивость от 15 до 35 % и межиндивидуальную от 25 до 45 %, в зависимости от соблюдаемого параметра, после повторного подкожного введения инсулина короткого действия или инсулин aspart - даже при управляемых экспериментальных условиях. Попытки получить более адекватные профили действия, используя другие пути введения не были успешны.
Как показано исследованием на пациентах с СД 1 типа, подкожное введение быстро-действующего аналога инсулина, инсулин lispro,давало более адекватный охват прандиальной потребности, чем коротко-действующего инсулина, пищи, богатой быстроусваемыми углеводами. Из-за свойств инсулина lispro, более сильная метаболическая деятельность немедленно после подкожного введения вызвала меньшую постпрандиальную гипергликемию и более быстрое возвращение к основанию. Проект изучения, используемый в этом исследовании, позволил сравнительную оценку препаратов инсулина у пациентов с диабетом при стандартизированных условиях. Результаты относительно профилей действия различных препаратов инсулина и ряд факторов обеспечивает фундаментальные данные для оптимизации заместительной инсулинотерапии. Рассмотрение описанных результатов может позволить лучшее замщение прандиального и базального требования инсулина у пациентов с диабетом.